Bunková smrť je normálnym životným fenoménom a súvisiaci výskum je hotspot v oblasti vedy o živote. Z rôznych mechanizmov trestu je tiež odlišný spôsob bunkovej smrti, bežná apoptóza buniek, pyroptóza, nekróza, smrť palice atď. Spomedzi nich sa železná smrť, nový typ metódy bunkovej smrti pomenovaná v roku 2012, stala stredobodom výskumu v posledných rokoch. Podobne ako železo je aj meď nevyhnutným stopovým prvkom vo všetkých živých organizmoch a v bunkách cicavcov sa zvyčajne udržiava na extrémne nízkych úrovniach. Intracelulárne koncentrácie iónov medi nad prahom na udržanie homeostatického mechanizmu by tiež vykazovali cytotoxicitu.

V marci 2022 časopis Science zverejnil vedeckú prácu s názvom Copper-induced cell death by targeting lipoylated TCA cycle protein v rámci témy bunkovej smrti a prvým autorom je Peter Tsvetkov z tímu Todd R. Golub z Broad Institute of Harvard a MIT. . V tomto článku sa mechanizmus výskytu v materiáli výskumníkov jasne líši od známeho režimu riadenej bunkovej smrti bunkovej apoptózy, pyroptózy, nekrotickej apoptózy a smrti železa, nazývaného „smrť medi“ (Cuproptóza).

Prostredníctvom analýzy javov, mechanizmov a modelov chorôb vedci zistili, že smrť medi nastáva prostredníctvom priamej väzby medi na lipoacylované zložky cyklu trikarboxylových kyselín (TCA). To vedie k agregácii lipoylovaných proteínov a strate klastrových proteínov železa a síry, čo spúšťa proteotoxický stres a nakoniec bunkovú smrť.

Vedci najskôr testovali 489 rôznych bunkových línií s rôznymi štruktúrami medeného ionofóru a preukázali, že medený ionofór môže vyvolať bunkovú smrť, ktorá závisí hlavne od intracelulárnej akumulácie medi. Aby sa overilo, či je tento spôsob smrti ovplyvnený známymi spôsobmi bunkovej smrti, výskumníci ošetrili bunky tak, že zrazili BAXhe BAK1, kľúčový faktor bunkovej apoptózy, a použili známe inhibítory režimu bunkovej smrti (kaspázové inhibítory apoptózy, smrť železa Ferrostatin -1, nekro sfarbenie-1 na nekrotizujúcu apoptózu a N-pankreatický cysteín v reakcii na oxidačný stres) a zistili, že bunková smrť vyvolaná ionofórom medi nebola eliminovaná. To naznačuje, že bunková smrť ionofórom medi je odlišný mechanizmus od známeho spôsobu bunkovej smrti.

Medzitým vedci pozorovali, že bunky, ktoré sú viac závislé od mitochondriálneho dýchania, boli asi 1000-krát citlivejšie na induktory medených iónov ako na bunky závislé od glykolytík. Liečba mitochondriálnymi antioxidantmi, mastnými kyselinami a mitochondriálnymi funkčnými činidlami môže významne zmeniť citlivosť buniek na ióny medi.

Okrem toho inhibítory komplexu elektrónového transportného reťazca (ETC), ako aj inhibícia mitochondriálneho vychytávania pyruvátu, znižovali meďou indukovanú bunkovú smrť, pričom žiadny z nich nemal vplyv na smrť železa. Súčasne sa zistilo, že množstvo metabolitov súvisiacich s cyklom trikarboxylových kyselín (TCA) sa zmenilo v bunkách ošetrených medeným nosičom, čo naznačuje, že bunková smrť môže pôsobiť v štádiu cyklu trikarboxylových kyselín (TCA).

Aby sa ďalej preskúmali metabolické dráhy smrti medi, skríning straty funkcie CRISPR-Case9 v celom genóme identifikoval sedem génov spojených s bunkovou smrťou vyvolanou ionofórom medi, vrátane FDX 1. Štúdie potvrdili, že lipoylácia FDX 1 a proteínu sú kľúčovými faktormi bunkovej smrti indukovanej ionofórom medi. Nadbytok medi podporuje stratu FDEX 1 lipoylovaných proteínov, čo vedie k úplnej strate funkcie lipoylácie proteínov a akumulácii intracelulárneho pyruvátu, A-cuproglutarátu a spotrebe sukcinátu, čo naznačuje, že strata

Celkovo tím objavil nový typ metódy bunkovej smrti a nazval ju medenou smrťou (Cuproptosis), aby ju odlíšil od existujúcich metód bunkovej smrti. Hlavný proces odumierania medi závisí od akumulácie intracelulárnych iónov medi, ktoré priamo viažu lipoylované zložky cyklu trikarboxylových kyselín (TCA), čo vedie k agregácii a deregulácii týchto proteínov, blokuje cyklus trikarboxylových kyselín (TCA), spúšťanie proteotoxického stresu a vyvolanie bunkovej smrti. Tím ďalej odhalil, že FDX 1 je kľúčový regulátor smrti medi a upstream regulátor acylácie proteínov.

Množstvo FDX 1 a lipoylovaných proteínov je vysoko spojené s rôznymi ľudskými nádormi. Potvrdilo sa, že bunkové línie s vysokými hladinami lipoylovaných proteínov sú citlivejšie na smrť medi. Tieto zistenia naznačujú, že ionofór medi môže byť potenciálnym liečivom pre rakovinové bunky s takýmito metabolickými vlastnosťami.